Modelos en Farmacocinética: Bases de aplicación
Resumen elaborado por:
Piedad Restrepo V. Q.F., MSc Farmacología
Los estudios farmacocinéticos caracterizan y cuantifican la ruta de las sustancias farmacológicas a través de diferentes compartimentos del organismo. Por ellos se determina la cantidad que se absorbe de un principio activo por la vía de administración de interés, la forma como se distribuye a través de los fluidos biológicos, se identifican los sitios u órganos donde se acumula y de ellos se infieren los medios o vías de eliminación.
Para estudiar la farmacocinética de un fármaco se seleccionan muestras de tamaño limitado de sujetos animales o humanos con determinadas características, a los que se les administra una cantidad del fármaco, luego se miden los cambios de concentración del analito de interés en varios periodos de tiempo. Los métodos químico analíticos comúnmente aplicados a la valoración cuantitativa de la sustancia de interés en el fluido biológico incluyen técnicas cromatográficas de alta resolución. Los datos se describen en tablas con columnas que identifican los valores de concentración y el tiempo de cada medida.
El manejo de los datos experimentales se realiza con base en las herramientas suministradas por programas de cálculo en computadores. Uno de los programas más simples para el manejo de datos está dado por Microsoft en Excel, donde las hojas de cálculo contienen celdas organizadas en filas y columnas, y los datos en cada celda permiten ser asociados a fórmulas o ecuaciones que facilitan la interacción entre ellas; por esta razón es posible la aplicación de operadores estadísticos para la obtención de parámetros promedio y su proyección a rangos y medidas poblacionales. Los parámetros poblacionales se aplican a evaluar grandes tamaños muestrales, analizar y predecir la variabilidad de los datos y tomar decisiones con base en valores medios poblacionales. De esta manera, los parámetros estadísticos facilitan el manejo de datos estimados con respecto a la variabilidad de los mismos, con incertidumbre conocida según la desviación estándar, el coeficiente de variación, la suma ponderada del cuadrado de los residuales individuales y en conjunto con respecto al promedio, entre otros.
La importancia de las hojas de cálculo radica en la facilidad para aplicar los datos a observaciones gráficas de su comportamiento en concentración con respecto al tiempo, mediante su ubicación en un sistema bi-dimensional en las coordenadas cartesianas. De esta manera, en el eje Y se ubican los valores de la variable dependiente o datos correspondientes a la concentración promedio de los sujetos incluidos en la muestra; y en el eje X, variable independiente, los valores del tiempo de obtención de la muestra.
En el gráfico siguiente se muestra el proceso farmacocinético observado desde los cambios de concentración en el compartimento central o plasma sanguíneo, según la vía de administración del fármaco. Así, en la figura A, tras administración de la dosis por vía oral, se observa el incremento de la concentración hasta un pico máximo y el declive progresivo de los valores en el tiempo. La Figura B, para datos post-administración intravenosa, muestra el declive progresivo de los valores en el tiempo a partir de un valor máximo inicial.
Los procesos farmacocinéticos descritos en la gráfica anterior muestran los cambios en el tiempo o transferencia del fármaco desde el plasma. En la fase de eliminación (caída de concentración post-pico máximo) las imágenes indican que la cantidad transferida es mayor si la cantidad presente en un momento es alta, y que ésta disminuye proporcionalmente a medida que avanza el tiempo y la sustancia se agota. Por esta razón para la asimilación a un modelo matemático se caracteriza este fenómeno, de cambio directamente proporcional a la cantidad, con el comportamiento de los números en la progresión logarítmica (escala geométrica) más que con los números en la escala numérica lineal. Por lo tanto, para el análisis de modelos matemáticos en farmacocinética se transforman los datos al valor del logaritmo correspondiente.
1. Modelo matemático para farmacocinética en administración intravenosa
Si se observa de manera individual al componente gráfico anterior que corresponde a los datos de vía intravenosa, la transformación logarítmica da origen a una figura linear similar a la siguiente:
En la figura se identifican y cuantifican parámetros farmacocinéticos como: C, concentración en plasma; Co, concentración inicial, previa a la distribución en el organismo; Pendiente, tasa o constante de velocidad del cambio de concentración (slope); t½, tiempo necesario para que la concentración inicial disminuya a la mitad.
Para la descripción detenida de los procesos de cambio y su valoración matemática se apela al uso de conceptos y fórmulas de ecuaciones diferenciales las que, al ser integradas por diversos métodos, permiten calcular la cantidad total que se perdió o ganó en el compartimento o celda observada, como por ejemplo, el plasma sanguíneo en este caso. En farmacocinética, en general, se aplican a la valoración de integrales el método de las trasformadas de Laplace; pero un método más sencillo de integrar los datos es el de Euler, en el cual se tiene en cuenta la pendiente y la condición inicial para calcular el nuevo punto. Lo anterior se sintetiza en la siguiente ecuación que es afín con el proceso de eliminación de un fármaco tras su administración intravenosa:
Y = -mX + b
Las variables quedan equiparadas como: Y = Ln Cp, logaritmo natural de la concentración plasmática: X = Tiempo (t) y b = LnCp0: valor del intercepto en el eje Y.; K = m, pendiente negativa de la recta, obtenida por la diferencia de cifras logarítmicas (logaritmos naturales en este caso). La ecuación así enunciada corresponde a:
Cuando la transformación de los datos se realiza a logaritmos decimales, la misma ecuación se describe así:
Cpo = Dosis/Volumen
De la ecuación logarítmica se deriva la valoración del t½, o tiempo necesario para que la concentración inicial llegue a la mitad:
· Otros programas computacionales de manejo de datos realizan la integración compleja de los mismos a partir de la pendiente de la gráfica o tasa de cambio y un punto de partida, con ello se generan los demás datos ajustados.
A continuación y a manera de ejemplo se plantea un diseño experimental descriptivo para observar los cambios de concentración plasmática en el tiempo de un fármaco hipotético administrado en dosis única, en una muestra de 24 sujetos experimentales.
- Número de sujetos: 24
- Peso promedio: 65 K
- Dosis: 50 µg
- Muestras por individuo: 10
- Total de datos: 240
Esquema del diseño experimental con tres compartimentos o espacios donde ocurren fenómenos de cambio de concentración en el tiempo:
· K: Constante de velocidad de eliminación.
En el ejemplo experimental se describen en la siguiente tabla los valores promedio de los 24 datos de concentración del fármaco en el plasma, en cada uno de los intervalos de tiempo (Ln, logaritmo natural):
Valores Promedio de Concentración
en cada tiempo
| |||
Tiempo
(horas)
|
Concentración
Promedio
(µg/mL)
|
Ln
Concentración
|
Desviación
Estándar
(µg/mL)
|
0.00
| |||
0.50
|
7.288
|
1.986
|
0.48
|
0.75
|
6.937
|
1.937
|
0.23
|
1.00
|
6.073
|
1.804
|
0.12
|
1.50
|
5.574
|
1.718
|
0.17
|
2.00
|
4.448
|
1.493
|
0.14
|
2.50
|
3.652
|
1.295
|
0.17
|
3.00
|
2.293
|
0.830
|
0.18
|
4.00
|
1.199
|
0.182
|
0.18
|
6.00
|
0.000
|
#¡NUM!
|
0.00
|
9.00
|
0.000
|
#¡NUM!
|
0.00
|
El siguiente es el gráfico fue generado en Excel con los datos promedio de concentración en el tiempo, reportados en la tabla anterior.
Los resultados de la transformación logarítmica muestran la expresión lineal en la siguiente figura, donde se incluye la línea de tendencia, ajustada por mínimos cuadrados, con un coeficiente de determinación R2: 0.9571, y un factor de correlación R: 0.9783 lo cual indica una aproximación estadística altamente satisfactoria entre los resultados experimentales y el modelo linear de primer orden, para el proceso de cambio de concentración del fármaco en el plasma, tal como se describe en la siguiente figura.
De la anterior figura, y la ecuación que la interpreta, obtenida por ajuste de mínimos cuadrados, se deriva la función lineal logarítmica para el cambio de concentración en el tiempo, según la expresión farmacocinética correspondiente a:
· K, ó pendiente: - 0.5046 h-1
· Cp0: concentración cuando el tiempo sea cero o intercepto (b): LnCpo = 2.3675; valor real (valor exponencial): antilog:C µg/mL
· t½: tiempo necesario para que la concentración sea igual a la mitad de la Cp0. [1/2Cp0: 5.335 µg/mL]:
t½ = 0.693/0.5046
· Volumen aparente de distribución: VD
Es la proporción entre la dosis administrada por vía intravenosa y la concentración en el tiempo cero, según la siguiente fórmula:
VD = Dosis/Cpo
En el experimento, planteado como ejemplo, la dosis suministrada del fármaco hipotético fueron 50 mg. Luego, el VD corresponderá a:
VD = 50.00 mg/10.670 mg-L
VD = 4.68 L
Puede predecirse que este fármaco se concentra principalmente en plasma (volumen de 4 – 6 litros).
2. Modelo matemático para farmacocinética en administración vía oral
La demostración gráfica de los datos da origen a una figura tal como se presenta a continuación:
En la figura anterior se identifican las relaciones entre la concentración y el tiempo, marcando un pico máximo de absorción donde la velocidad de ingreso del fármaco al organismo es igual a la velocidad de eliminación. A partir de este pico la velocidad de eliminación supera ostensiblemente a la velocidad de absorción y la pendiente de la recta informa sobre la constante de velocidad de eliminación. En este ejemplo el valor de la pendiente está dividido por 2.303 puesto que los datos en el gráfico están en logaritmo decimal y no natural como los modelos antes analizados.
La ecuación matemática que simula los cambios de concentración en el tiempo, tras la administración de un fármaco por una vía de absorción, está dada por la siguiente fórmula:
En la esta ecuación y con base en la figura anterior se identifica:
Intercepto de la recta de eliminación (A) es:
Log [Dosis x Fx Ka]/VD(Ka-K)
Log [Dosis x Fx Ka]/VD(Ka-K)
Ka y K son las constantes de velocidad de los procesos de absorción y eliminación respectivamente.
D: dosis administrada
F: Fracción absorbida de la dosis (Biodisponibilidad)
Ejemplos de modelos que por deconvolución dan información sobre procesos con etapas de absorción complejas son: Wagner-Nelson y Loo-Rielgleman
3. Síntesis para la obtención de un modelo en farmacocinética
Los modelos son ecuaciones matemáticas en los que las variables que se cuantifiquen, con base en el promedio de los datos obtenidos experimentalmente, son inferidas a la población. De esta manera, el modelo permite predecir el valor de un parámetro en el proceso en estudio, cuando otras variables son identificadas. Los conceptos fundamentales aplicados se basan en los principios estadísticos de promedios, incertidumbre y mínimos cuadrados. Para el cálculo se aplican programas computacionales de menor a mayor complejidad.
En síntesis, para la obtención de un modelo se procede de la siguiente manera:
a. Selección del esquema del diseño experimental
b. Ejecución del estudio y obtención de datos
c. Elaboración de gráficas en el plano lineal y semilogarítmico. En las hojas de cálculo estos gráficos están asociados a los modelos matemáticos o ecuaciones que representan la distribución de los datos con respecto al valor medio, ajustado por mínimos cuadrado, y la desviación estándar de los mismos.
d. Elección entre varios modelos para precisar el que mejor se ajuste al comportamiento de los datos. En este paso se procede a elegir el mejor factor de determinación (R2) y/o coeficiente de correlación (R, preferentemente). Este paso indica la consistencia del modelo con respecto a los datos.
e. Toma de decisión sobre la suficiencia del número de datos y de la calidad de los mismos, con base en la comparación de los coeficientes de correlación.
f. Aplicación del modelo a predicciones útiles tales como: regímenes de dosificación, estudios de farmacovigilancia y otros.
Esquema que sugiere el proceso para obtener un modelo:
4. Insuficiencias del análisis
Los modelos aquí detallados asumen el organismo como un compartimento homogéneo. Estos modelos monocompartimentales o no compartimentales no consideran procesos diferenciales de suministro de sanguíneo según el tipo de órgano, ni cualidades de los tejidos que los hacen más o menos afines por determinadas moléculas, ni presencia de contenido lipídico que puede atrapar a las sustancias con base en las propiedades lipofílicas, ni composición y acidez que permite la ionización molecular y altera las características de las sustancias para permear las membranas biológicas, entre otras propiedades que constituye un organismo vivo. Por lo tanto, pueden precisarse los inconvenientes en los siguientes conceptos:
- Los parámetros estudiados con base en modelos farmacocinéticos monocompartimentales no tienen significado fisiológico.
- No existen criterios rigurosos que permitan determinar el número de compartimentos necesarios para describir la disposición de los fármacos en el organismo
- El modelo monocompartimental no facilita la comprensión del proceso de eliminación del fármaco
- Estos modelos no compartimentales no permiten cuantificar parámetros fisiológicos ni el impacto patofisiológico.
- Estos modelos no permiten concluir acerca de los mecanismos de las interacciones fármaco-fármaco ni fármaco-alimentos.
- Son altamente sensibles a la frecuencia del muestreo.
A pesar de todo lo anterior, la mayor información farmacológica, desde el punto de vista farmacocinético, se obtiene por aplicación de este tipo de modelos.
Para profundizar este tema se debe revisar bibliografía relacionada. Se sugiere ver lo descrito en:
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